Show simple item record

SUBSTITUTED 3-R-7,8-DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-а][1,2,4]TRIAZINO[2,3-с]QUINAZOLIN-5а-(6H)- ALKYL-CARBOXYLIC ACIDS - PROMISING CLASS OF LOW-TOXIC ANTI-INFLAMMATORY AGENTS

ЗАМІЩЕНІ 3-R-7,8-ДИГІДРО-2Н-ПІРОЛО[1,2-а][1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-с]ХІНАЗОЛІН-5а(6Н)-АЛКІЛКАРБОНОВІ КИСЛОТИ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС МАЛОТОКСИЧНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ АГЕНТІВ

dc.creatorStavytskyi, V. V.
dc.creatorVoskoboinik, O.Yu.
dc.creatorNosulenko, I.S.
dc.creatorKlimova, O.O.
dc.creatorBrazhko, O. A.
dc.creatorKovalenko, S. I.
dc.date2019-09-30
dc.date.accessioned2020-02-26T12:46:19Z
dc.date.available2020-02-26T12:46:19Z
dc.identifierhttps://ojs.tdmu.edu.ua/index.php/pharm-chas/article/view/10468
dc.identifier10.11603/2312-0967.2019.3.10468
dc.identifier.urihttps://repository.tdmu.edu.ua/handle/123456789/15197
dc.descriptionThe aim of the work. Evaluation of the anti-inflammatory activity and acute toxicity of new 3-R-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a (6H)-alkyl-carboxylic acids as potential anti-inflammatory agents. Materials and Methods. The study of anti-inflammatory activity was conducted on a model of carrageenan-induced paw edema on white male Wistar rats weighing 140- 220 g. The tested compounds were administered orally using an atraumatic probe at a dose of 25 mg/kg, sodium diclofenac was used as reference drug and was administrated in dose 10 mg/kg. The acute toxicity of the studied compounds was predicted by in silico methods (GUSAR and TEST software packages), as well, as evaluated experimentally on outbred white mice of both sexes weighing 16-24 g. The synthesized compounds were administered intraperitoneally in the form of a fine suspension in physiological saline, which was stabilized by Tween 80. Median lethal doses (LD50) were determined by the Prozorovsky method. Statistical processing was conducted by appropriate approaches using the STATISTICA® for Windows 6.0 software (StatSoft Inc, No. AXXR712D833214FAN5). Results and Discussion. The study of the anti-inflammatory activity of pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines derivatives showed that the studied compounds are highly active anti-inflammatory agents, that compete or exceed activity of reference drug “Sodium diclofenac”. The most active was 3-(3-methyl-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a(6H)-yl)propanoic acid (5) which by the level of pharmacological effect exceeded reference drug by more than 20%. The results of in silico and in vivo study of the pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline derivatives acute toxicity showed their mutual correlation. Intraperitoneal administration of the studied compounds to white mice at doses of 500 to 1500 mg/kg allowed assign them to toxicity classes IV and V (low-toxic and practically non-toxic compounds, respectively, classification of toxicity with parenteral routes of administration). Conclusion. The anti-inflammatory activity and acute toxicity of new pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines were studied. It was found that most of the studied compounds exhibit significant anti-inflammatory activity being low-toxic or practically non-toxic (IV-V class). “Chemical structure – anti-inflammatory activity” relationship analysis showed, that the introduction of propanoic acid moiety in position 5a may be considered as rational approach for search for new anti-inflammatory agents. Described compounds are a promising group for further purposeful synthesis and in-depth pharmacological studies aimed at creating new non-steroidal anti-inflammatory drugs.en-US
dc.descriptionМета роботи. Дослідження протизапальної активності та гострої токсичності оригінальних 3-R-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-алкілкарбонових кислот. Матеріали і методи. Дослідження протизапальної активності проводили на моделі карагенінового набряку лапки білих щурів-самців лінії «Вістар» масою 140 – 220 г. Досліджувані речовини вводили перорально у вигляді водної суспензії, стабілізованої Твіном 80, за допомогою атравматичного зонда в дозі 25 мг/кг, натрію диклофенак – 10 мг/кг. Показники гострої токсичності досліджуваних сполук було спрогнозовано in silico (програмні пакети GUSAR і TEST) та встановлено in vivo на білих безпородних мишах обох статей масою 16 – 24 г. Синтезовані сполуки вводили одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді тонкої суспензії у фізіологічному розчині, стабілізованої Твіном 80. Середньолетальні дози (ЛД50) визначали за методом В. Прозоровського. Статистичну обробку даних проводили за загальноприйнятими підходами за допомогою статистичного пакета програм «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc, № АХХR712D833214FAN5). Результати й обговорення. Вивчення протизапальної дії похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну показало, що досліджувані сполуки є високоактивними протизапальними агентами, які за рівнем дії конкурують або перевищують препарат порівняння «Натрію диклофенак». Найбільш активною виявилась 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-іл)пропанова кислота (5), яка за рівнем дії перевищує препарат порівняння більше ніж на 20 %. Результати вивчення гострої токсичності похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів, проведені методами in silico та in vivo, корелюють поміж собою. Внутрішньоочеревинне введення досліджуваних сполук білим безпородним мишам у дозах від 500 до 1500 мг/кг дозволило віднести їх до IV та V класу токсичності (малотоксичні та практично нетоксичні сполуки, згідно із класифікацією токсичності при парентеральних способах введення). Висновки. Досліджено протизапальну активність та гостру токсичність серед оригінальних піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолінів і встановлено, що більшість досліджуваних сполук проявляють виражену протизапальну дію при внутрішньошлунковому введенні та належать до практично нетоксичних або малотоксичних сполук (IV-V клас). Обговорено взаємозв’язок «хімічна будова – протизапальна активність» і показано, що введення залишку пропанової кислоти в положення 5а зазначеної системи є виправданим у плані пошуку сполук з антиексудативною дією, а зазначені структури є перспективною групою для проведення подальшого спрямованого синтезу і фармакологічних досліджень із метою створення на їх основі нових нестероїдних протизапальних засобів.uk-UA
dc.formatapplication/pdf
dc.languageukr
dc.publisherТернопільський державний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ Україниuk-UA
dc.relationhttps://ojs.tdmu.edu.ua/index.php/pharm-chas/article/view/10468/9994
dc.sourcePharmaceutical Review; No. 3 (2019); 5-12en-US
dc.sourceФармацевтичний часопис; № 3 (2019); 5-12uk-UA
dc.source2414-9926
dc.source2312-0967
dc.source10.11603/2312-0967.2019.3
dc.subject3-R-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a(6H)-alkyl-carboxylic acidsen-US
dc.subjectacute toxicityen-US
dc.subjectcarrageenan-induced paw edemaen-US
dc.subjectanti-inflammatory activityen-US
dc.subject3-R-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-алкілкарбонові кислотиuk-UA
dc.subjectгостра токсичністьuk-UA
dc.subjectкарагеніновий набрякuk-UA
dc.subjectпротизапальна активністьuk-UA
dc.titleSUBSTITUTED 3-R-7,8-DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-а][1,2,4]TRIAZINO[2,3-с]QUINAZOLIN-5а-(6H)- ALKYL-CARBOXYLIC ACIDS - PROMISING CLASS OF LOW-TOXIC ANTI-INFLAMMATORY AGENTSen-US
dc.titleЗАМІЩЕНІ 3-R-7,8-ДИГІДРО-2Н-ПІРОЛО[1,2-а][1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-с]ХІНАЗОЛІН-5а(6Н)-АЛКІЛКАРБОНОВІ КИСЛОТИ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС МАЛОТОКСИЧНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ АГЕНТІВuk-UA
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/article
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion


Files in this item

FilesSizeFormatView

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record