Експериментальне дослідження протекторного впливу L-орнітину L-аспартату за умов ураження печінки різного генезу

Abstract

У дисертаційній роботі наведено наукове обґрунтування і представлено результати вирішення актуального завдання – з’ясування ефективності L-орнітину L-аспартату (LOLA) при гострому гепатиті та цирозі печінки і встановлення нітроген оксид та поліамін-залежних механізмів дії препарату. Встановлено, що протекторна дія LOLA при гепатиті та цирозі забезпечується складним і багатокомпонентним механізмом, який пов’язаний зі здатністю препарату впливати на синтез нітрит аніону та поліамінів. Показано, що препарат амінокислотного походження LOLA, в склад якого входять L-орнітин та L-аспартат, за умов гепатиту та при цирозі печінки сприяє відновленню морфофункціонального стану печінки та виявляє протективні властивості щодо гепатоцитів запобігаючи розвитку синдромів цитолізу та холестазу, стимулює синтез білка, сечовини та поліамінів, зменшує явища ендотоксикозу, покращує детоксикуючі та метаболічні процеси у печінці, відновлює функціонування системи прооксиданти-антиоксиданти, L-аргінін-NO та мітохондріального дихання. Показано, що LOLA реалізує механізми пригнічення цитолізу, холестазу та ендотоксикозу, активації мітохондріального дихання при токсичному гепатиті через NO-залежний механізм. Щодо впливу на процеси ліпопероксидації та стан антиоксидантної системи, встановлено що ці ефекти LOLA реалізовані не лише системою L-аргінін-NO. Виявлено залежність між рівнем продукції NO та синтезом ГПЛ, вмістом GSH та активністю каталази. Блокування синтезу NO не впливає на здатність LOLA підтримувати високий потенціал антиоксидантного захисту при гепатиті, активність ізоформ СОД, рівень ТБК-активних продуктів. Встановлено, що здатність LOLA бути модулятором синтезу нітроген оксиду не є визначальною в його гепатопротекторній дії при цирозі, адже блокування NOS за допомогою L-NAME не забезпечувало реверсію ефектів LOLA щодо активності ферментів електрон-транспортної системи мітохондрій, показників цитолізу та холестазу, показників ліпопероксидації, а саме продуктів тіобарбітурової кислоти та GSH. На моделі цирозу печінки встановлено взаємозв’язок в механізмі дії LOLA між здатністю впливати на синтез нітроген оксиду та експресією цитокінів TNF-α і росту TGF-β, концентрацією МСМ, активністю ГSТ, каталази та СОД. Показано, що здатність LOLA впливати на синтез поліамінів відіграє критичну роль у протекторному впливі препарату при гепатиті та цирозі. Введення блокатора синтезу поліамінів DFMO зменшує виразність більшості досліджуваних ефектів LOLA як при гепатиті, так і цирозі, а морфологічна будова печінки за введення LOLA в комбінації з DFMO характеризується глибокими дистрофічно-некротичними змінами, лімфо-гістіоцитарною та лейкоцитарною інфільтрацією.